免疫稽查点贬抑剂疗法的出现是连年来癌症疗养领域最艰辛的进展之一。尽管这一疗法在某些癌症中已成为主要疗养妙技，但在胰腺癌疗养中基本无效。胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤对稽查点贬抑疗养很少产生搪塞。本文请问两例经传总揽疗无效或复发的晚期胰腺癌病例。通过对每个肿瘤组织进行测序并分析PD-L1抒发情况后，在评估了轮廓阳性评分（CPS）或肿瘤突变负荷（TMB）等瞻望性生物符号物后色姐姐网，出手对患者本质稽查点阻断疗养。两例患者均得到了握久的影像学缓解。因此连续东说念主员建议，在探究启动免疫稽查点贬抑剂疗养时，对难治性或复发性胰腺癌进行轮廓阳性评分（CPS）和肿瘤突变负荷（TMB）评估是合理的。

背 景

胰腺恶性肿瘤（如胰腺导管腺癌[PDAC]与胰腺神经内分泌肿瘤[PNETs]）在出现全身疾病进展往夙昔无法颐养，且除一丝数患者外，这类肿瘤已被说明对免疫稽查点阻断（ICB）疗养存在抵牾性。其原因触及多方面，包括相对缺少细胞毒性T细胞（CTL）浸润。尽管多种瞻望ICB搪塞的生物符号物正处于临床前和临床连续阶段，但当今尚无明确委果诊性检测智力。因此当今只可基于在更明锐恶性肿瘤中使用的现存生物符号物来识别ICB疗效的瞻望因子。

轮廓阳性评分（CPS）和肿瘤阳性比例评分（TPS）是基于组织的免疫组化评分系统，可定量评估PD-L1抒发水平。这两种观念已被建议当作非胰腺恶性肿瘤对ICB疗养明锐性的瞻望因子。肖似地，肿瘤突变负荷（TMB）升高可领导晚期实体瘤中ICB的临床运用。本文请问两例具有阳性TPS/CPS和高TMB（TMB-H）的胰腺恶性肿瘤病例，这些生物符号物与患者对ICB的显贵临床搪塞相关。第一例患者以腹痛、尿液发黑和瘙痒就诊，被会诊为胰腺导管腺癌，最终出现辽远转机且转机灶袒露高TPS/CPS。另一例患者因腹痛就诊，被会诊为转机性PNET，其TMB-H促使临床遴选免疫疗养。通过影像学评估和症状适度可见，两位患者均收场了显贵且握续的临床缓解。本文连续标明，在频频对ICB无搪塞的胰腺恶性肿瘤类型中，TPS/CPS和TMB-H可能具有瞻望ICB疗养反应的后劲。

病例1

患者男，77 岁，起先因腹痛、尿液发黑及全身瘙痒就诊（图1）。影像学稽查发现其存在胆说念窒碍及胰腺肿块，经超声内镜辅导下活检确诊为胰腺导管腺癌。初诊时为IIB期（cT3N1M0）。患者袭取新提拔化疗（吉西他滨聚拢白卵白勾通型紫杉醇），本事并发白细胞减少、蜂窝织炎及贫血。随后袭取放化疗，并行胰十二指肠切除术（术后分期为ypT1aN0M0），继而袭取5-氟尿嘧啶提拔化疗。术后两年余，患者出现多发性肺部病灶，教唆肿瘤复发转机。开赴点采纳不雅察，但病灶握续增大，遂袭取进一步疗养。肺部病灶活检说明为与胰腺原发灶一致的转机性腺癌，启动遴选卡培他滨单药疗养。对活检样本进行下一代测序及免疫组化染色（PD-L1抗体克隆号DAKO 22C3）。转机病灶的PD-L1抒发袒露轮廓阳性评分（CPS）为40，肿瘤阳性比例评分（TPS）为 40%（图2），并存在CDH1功能缺失。对原发肿块的归来性PD-L1检测袒露CPS为 75、TPS为 70%，且错配成建功能无缺。启动卡培他滨疗养后，患者祸患发生输入袢穿孔，需行剖腹探查及修补术，术后复原告成，未出现并发症。因这一急症事件，患者停用卡培他滨。后续发现胸腔内病灶负荷加多，鉴于肺部转机灶活检袒露CPS/TPS阳性，出手使用帕博利珠单抗疗养，患者耐受雅致，未出现皮疹、呼吸困难或泻肚。帕博利珠单抗疗养 7 个周期后随访影像袒露肺部转机灶数目和大小显贵减少，腹部及盆腔未见转机病灶（图2）。启动帕博利珠单抗疗养一年后出现疾病进展迹象。闭幕当今，患者仍握续袭取帕博利珠单抗疗养，按时随访及监测。

▲图1 病例1的疗养时间线

▲图2 影像学闭幕和病理闭幕

病例2

患者女，63 岁，有基底细胞皮肤癌病史，这次因腹痛 1 个月、食欲减退 2 周及黑便就诊（图3）。约一个月前结肠镜稽查袒露憩室病伴乙状结肠弯曲固定。CT扫描发现胰腺精深占位（9×7 cm），周围淋逢迎肿大及肝内病灶。随后的超声内镜袒露一个圆形、轻度低回声、界限中等的肿块侵略门静脉骨干并伴有门静脉血栓变成，同期累及肝动脉和胆总管。遂行胆总管支架置入术。细针穿刺活检说明为2级神经内分泌肿瘤（Ki-67指数 15%）。PET扫描袒露中腹部存在滋长抑素受体高亲和性肿块，对应胰腺原发灶及门静脉周围淋逢迎，但肝内病灶未见彰着接收。患者启动袭取奥曲肽疗养，但会诊后 6 个月内出现体重着落、血清嗜铬粒卵白A水平升高及影像学疾病进展。复查内镜袒露肿瘤侵略胆管支架周围十二指肠。因疾病进展，加用依维莫司疗养，并连续奥曲肽。终止期CT复查袒露胰头部肿块减弱至 8.8×8.2 cm，门静脉侵略范围减少。

▲图3 病例2的疗养时间线

通过下一代测序进行分子检测，闭幕袒露存在TP53和TSC2基因致病性突变，且肿瘤突变负荷（TMB）为 10.5 muts/Mb（排位为 89%）。值得防止的是，此时患者的肿瘤PD-L1抒发为阴性。因难热闹题，患者转诊至辐射肿瘤科，并对原发肿瘤完成立体定向体部放疗（SBRT）。在连续奥曲肽与依维莫司疗养的基础上，基于TMB-H情景加用帕博利珠单抗。启动帕博利珠单抗疗养 6 个月后的再分期扫描袒露，胰腺原发肿瘤及门静脉周围淋逢迎肿大均较前减弱（图4）。疗养 9 个月时复查磁共振成像（MRI）袒露肿瘤体积进一步减小。患者病程中曾并发中性粒细胞减少症、直肠结肠炎、产志贺毒素大肠杆菌感染及冗忙梭菌感染。自启动帕博利珠单抗疗养于今已逾越两年，患者仍督察疾病适度，惟一新增并发症为胆说念窒碍需行外引流疗养。

▲图4 胰腺神经内分泌肿瘤对奥曲肽和依维莫司具有耐药性

讨 论

胰腺导管腺癌（PDAC）与胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）频频对免疫稽查点阻断疗法（ICB）无搪塞，仅有不及 5% 的PDAC患者能从稽查点疗养中获益。一项纳入 207 例晚期癌症患者袭取抗PD-L1疗养的I期临床查验中，14 例胰腺癌患者无一出现疗养反应。另一项针对晚期PDAC患者评估抗CTLA4疗养的II期查验相通袒露无搪塞者。但是，可能有一小部分胰腺癌患者能从ICB中获益。因此，在PDAC和PNET患者中寻找更多瞻望稽查点阻断疗效的观念至关艰辛。本文请问的两例胰腺恶性肿瘤病例中，尽管患者错配成立卵白功能无缺，但仍从ICB疗养中得到显贵且握久的临床获益。

第一例为PDAC患者，在袭取化疗和手术等老例疗养后出现肺转机复发。转机灶活检及新一代测序袒露其轮廓阳性评分（CPS）升高，归来性分析原发灶也袒露肖似闭幕。因此，该患者袭取帕博利珠单抗当作解救疗养，疾病适度握续逾越一年。第二例为局部晚期PNET患者，在奥曲肽和依维莫司疗养本事疾病进展，但因其肿瘤突变负荷高（TMB-H）袭取ICB后收场握续缓解。轮廓来看，这些病例教唆CPS/TPS定量分析与TMB检测可能对领导胰腺恶性肿瘤患者的ICB疗养有筹办具有价值。

TMB当作反馈肿瘤基因组突变频率的观念，与肿瘤免疫原性相关，可能瞻望PD-L1阻断疗效。PDAC和PNET患者中TMB-H的比例极低。部分连续教唆，TMB-H的PDAC患者可能阐扬出更强的抗肿瘤免疫活性，且存在微卫星领略（MSS）但TMB-H的亚群。在一项评估特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）疗养晚期神经内分泌肿瘤的IB期查验中，TMB前 10% 患者的客不雅缓解率显贵高于后 10% 患者。此外，Keynote-158连续前瞻性分析了TMB-H与帕博利珠单抗疗效的关系，纳入 92 例神经内分泌肿瘤患者。闭幕袒露，不管是什么癌种，TMB-H患者袭取帕博利珠单抗疗养后的无进展糊口期均优于低TMB患者。

肿瘤免疫微环境亦然影响ICB疗效的要津成分。在胰腺癌中，PDAC的肿瘤免疫微环境连续最为久了，肿瘤特异性细胞毒性T细胞（CTL）的存在可能是ICB起效的前提条目。PDAC频频被归类为免疫学“冷肿瘤”，即缺少活跃的CTL浸润。导致这种免疫贬抑情景的成分复杂，可能触及髓系细胞浸润、调换性T细胞（Treg）富集、肿瘤基质特质、细胞间信号传导以及特定基因突变。其中，髓系细胞在肿瘤发生、免疫逃跑和转机中阐述艰辛作用。为改善胰腺癌的免疫活性，已有多种战略尝试将PDAC从“冷肿瘤”革新为具有丰富CTL浸润的“热肿瘤”，举例通过贬抑自噬上调MHC-I抒发、阻断STAT3和MEK信号通路、以及CD40爽气剂激活抗肿瘤巨噬细胞和树突状细胞。尽管这些连续超出本文筹议范围，但异日探索CTL数目或肿瘤相关巨噬细胞活性当作胰腺癌ICB疗效瞻望观念的可能性值得柔和。

疾病复发和转机的部位也可能是瞻望胰腺癌ICB疗效的艰辛成分。第一例患者仅出现安祥孤身一人道肺转机，这可能与其雅致预后相关。肺转机在PDAC术后复发中相对极度（发生率约 14%），而肝转机更为常见。归来性连续袒露，安祥孤身一人道肺转机患者的糊口期显贵优于其他转机形式（中位总糊口期 40.3 个月 vs. 20.9 个月）。日本多中心连续及系统综述也说明，肺转机患者袭取寡转机灶切除后中位糊口期可达 31.3 个月。相背，安祥孤身一人道肝转机患者预后较差。SEER数据库分析袒露，不管原发肿瘤类型，肝转机患者的亏本风险最高。另一项连续指出，胰腺癌术后肺转机患者总糊口最好，而肝转机患者预后最差。安祥孤身一人道肺转机与糊口上风的关联机制尚未明确，其与PD-1/PD-L1阻断疗效的关系仍需进一步探索。尽管本例患者的高CPS情景可能瞻望了ICB疗效，但需防止安祥孤身一人道肝转机患者的结局可能不同。

本请问的主要局限性在于其归来性连续性质及样本量较小。仅有两例病例的报说念，无法外推至扫数难治性胰腺癌患者。由于样本量有限，连续东说念主员无法对多例患者的疗养恶果进行统计分析。此外，无法细则陪同的基因突变是否会影响稽查点贬抑的疗效。关于PDAC患者而言，其安祥孤身一人道肺转机形式可能是决定其对免疫稽查点阻断产生雅致搪塞的要津成分，而肖似肝转机患者是否具有沟通结局尚不解确。闭幕本文撰写时，本机构尚未发现伴有肝转机并对免疫稽查点阻断产生搪塞的胰腺癌病例。终末，本文还缺少其他潜在生物符号物（如CTLs或肿瘤髓系细胞）的定量数据。

据连续东说念主员所知，迄今为止尚未有前瞻性连续探讨CPS或TPS能否瞻望胰腺恶性肿瘤对ICB的搪塞。当今尚无大限制连续报说念胰腺导管腺癌患者的CPS评分鉴识，归来性分析亦标明TMB-H发生率较低。但是，本文报说念的病例教唆可能存在CPS、TPS或TMB升高的胰腺癌患者亚群概况从稽查点贬抑疗养中获益。因此，这些生物符号物可能适用于扫数对老例疗养无效的复发性胰腺癌病例。

参考文件：

Li KY色姐姐网， Lowy AM and Fanta P (2024) Quantification of PD-L1 expression and tumor mutational burden in biologically distinct advanced pancreatic cancers responding to pembrolizumab: case reports. Front. Immunol. 15:1452543. doi: 10.3389/fimmu.2024.1452543